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A Pharmacogenomic Dissection of a Rosuvastatin-Induced Rhabdomyolysis Case Evokes the Polygenic Nature of Adverse Drug Reactions Artículo académico uri icon

Abstracto

  • La rosuvastatina, es una estatina ampliamente utilizada para el tratamiento de la hipercolesterolemia. y la prevención de enfermedades cardiovasculares. Aunque la rosuvastatina se tolera bien, aproximadamente 3 / 10.000 pacientes pueden sufrir miopatía grave. La rabdomiólisis es una afección médica grave. que causa lesiones en el músculo esquelético, desequilibrios electrolíticos, insuficiencia renal aguda y elevación extrema de creatina quinasa (CK). Se sabe poco sobre la implicación molecular de la rabdomiólisis inducida por rosuvastatina (RIR). Se ha demostrado que las variantes genómicas asociadas con la disminución de la actividad enzimática de algunas proteínas son determinantes importantes en la distribución de la rosuvastatina en el músculo plasmático y esquelético y su toxicidad. Hasta ahora no se han descrito interacciones entre ticagrelor, ezetimiba y rosuvastatina teniendo en cuenta la predisposición farmacogenómica. El presente reporte implica una secuenciación de exoma completo (WES), en una paciente afectada por rabdomiólisis inducida por rosuvastatina. Se realizó una disección farmacogenómica mediante el análisis de un subconjunto completo de genes candidatos (n = 160) potencialmente relacionados con RIR. Los genes se seleccionaron de acuerdo con su implicación en el metabolismo de fármacos o miopatías hereditarias. Usando un enfoque innovador deanálisis bioinformático, considerando variantes raras y comunes, identificamos 19 variaciones genéticas potencialmente relacionadas con las modificaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas de rosuvastatina, ezetimiba y ticagrelor. Los genes afectados están involucrados en el metabolismo de fase I (CYP2C19, CYP2E1, CYP1A1, CYP2D6 y CYP2C9), metabolismo de fase II (UGT2B15 y UGT2B7), transporte de entrada (SLCO1B3 y SLCO2B1), transporte de salida (ABCG8, ABCB11, ABCC4 y ABCB1), mecanismos de acción de fármacos (NPC1L1) y etiología de la miopatía hereditaria (OBSCN). Divulgamos tres variantes moleculares raras, potencialmente patogénicas en CYP2C19, Genes NPC1L1 y OBSCN. El análisis farmacogenético indicó que la paciente era portadora de alelos inactivantes en varios farmacogenes implicados en la toxicidad de los fármacos. La secuenciación del exoma completo y el análisis bioinformático que se presentan aquí representan una forma innovadora de identificar las variantes genómicas que contribuyen al origen de RIR y evoca la naturaleza poligénica de las reacciones adversas a los medicamentos.
  • Rosuvastatin, is a widely-used statin for the treatment of hypercholesterolemia and the prevention of cardiovascular diseases. Although rosuvastatin is well tolerated, about 3/10.000 patients can suffer severe myopathy. Rhabdomyolysis is a severe medical condition that causes injury to the skeletal muscle, electrolyte imbalances, acute renal failure and extreme creatine kinase (CK) elevation. Little is known regarding the molecular involvement of rosuvastatin-induced rhabdomyolysis (RIR). It has been demonstrated that genomic variants associated with decreased enzymatic activity of proteins are important determinants in plasmatic and skeletal muscle distribution of rosuvastatin and its toxicity. Until now, no interactions of ticagrelor, ezetimibe and rosuvastatin have been described with the consideration of pharmacogenomics predisposition. The present report involves a whole-exome sequencing (WES), in a patient affected by rosuvastatin-induced rhabdomyolysis. A pharmacogenomic dissection was performed by analyzing a comprehensive subset of candidate genes (n=160) potentially related to RIR. The genes were selected according to their implication in drug metabolism or inherited myopathies. Using an innovative approach of bioinformatics analysis, considering rare and common variants, we identified 19 genomic variations potentially related to the pharmacokinetic/pharmacodynamic modifications of rosuvastatin, ezetimibe and ticagrelor. The affected genes are involved in Phase I metabolism (CYP2C19, CYP2E1, CYP1A1, CYP2D6 and CYP2C9), Phase II metabolism (UGT2B15 and UGT2B7), influx transportation (SLCO1B3 and SLCO2B1), efflux transportation (ABCG8, ABCB11, ABCC4 and ABCB1), drug targeting (NPC1L1) and inherited myopathy etiology (OBSCN). We report three rare, potentially pathogenic molecular variants in CYP2C19, NPC1L1 and OBSCN genes. Pharmacogenetic analysis indicated that the patient was a carrier of inactivating alleles in several pharmacogenes involved in drug toxicity. The whole-exome sequencing and bioinformatics analysis presented here represents an innovative way to identify genomic variants contributing with RIR´s origin and evokes the polygenic nature of adverse drug reactions.

fecha de publicación

  • 2020-3-2