G-protein-gated inwardly rectifying potassium (kir3/ girk) channels govern synaptic plasticity that supports hippocampal-dependent cognitive functions in male mice
Artículo académico
El canal de potasio rectificador interno controlado por proteína G (Kir3/GIRK) es el efector de muchos receptores acoplados a proteína G (GPCR). Su disfunción se ha relacionado con la fisiopatología del síndrome de Down, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, los trastornos psiquiátricos, la epilepsia, la drogadicción o el alcoholismo. En el hipocampo, los canales GIRK disminuyen la excitabilidad de las células y contribuyen al potencial de reposo de la membrana y a la neurotransmisión inhibitoria. Aquí, para dilucidar el papel de la actividad de los canales GIRK en el mantenimiento de las funciones cognitivas dependientes del hipocampo, se examinó su participación en el control de la excitabilidad neuronal en diferentes niveles de complejidad en ratones macho C57BL/6. Para ello, la actividad de GIRK en la sinapsis CA32CA1 del hipocampo dorsal fue modulada farmacológicamente por dos fármacos: ML297, un abridor de canales GIRK, y Tertiapin-Q (TQ), un bloqueador de canales GIRK. Ex vivo, utilizando cortes de hipocampo dorsal, estudiamos el efecto de la modulación farmacológica de GIRK en los procesos de plasticidad sináptica inducidos en CA1 por la estimulación colateral de Schaffer. In vivo, realizamos inyecciones intracerebroventriculares (i.c.v.) agudas de los dos moduladores GIRK para estudiar su contribución a las propiedades electrofisiológicas y la plasticidad sináptica de la sinapsis CA32CA1 del hipocampo dorsal, y a las capacidades de aprendizaje y memoria durante las tareas dependientes del hipocampo. Encontramos que la interrupción farmacológica de la actividad del canal GIRK por i.c.v. inyecciones, que causan ganancia o pérdida de funciones, aprendizaje inducido y déficits de memoria por un mecanismo que implica alteraciones de la excitabilidad neural y alteraciones en la inducción y mantenimiento de procesos de plasticidad sináptica a largo plazo. Estos resultados respaldan la afirmación de que debe tener lugar un control preciso de la actividad de GIRK en el hipocampo para mantener las funciones cognitivas.
The G-protein-gated inwardly rectifying potassium (Kir3/GIRK) channel is the effector of many G-protein-coupled receptors (GPCRs). Its dysfunction has been linked to the pathophysiology of Down syndrome, Alzheimer's and Parkinson's diseases, psychiatric disorders, epilepsy, drug addiction, or alcoholism. In the hippocampus, GIRK channels decrease excitability of the cells and contribute to resting membrane potential and inhibitory neurotransmission. Here, to elucidate the role of GIRK channels activity in the maintenance of hippocampal-dependent cognitive functions, their involvement in controlling neuronal excitability at different levels of complexity was examined in C57BL/6 male mice. For that purpose, GIRK activity in the dorsal hippocampus CA32CA1 synapse was pharmacologically modulated by two drugs: ML297, a GIRK channel opener, and Tertiapin-Q (TQ), a GIRK channel blocker. Ex vivo, using dorsal hippocampal slices, we studied the effect of pharmacological GIRK modulation on synaptic plasticity processes induced in CA1 by Schaffer collateral stimulation. In vivo, we performed acute intracerebroventricular (i.c.v.) injections of the two GIRK modulators to study their contribution to electrophysiological properties and synaptic plasticity of dorsal hippocampal CA32CA1 synapse, and to learning and memory capabilities during hippocampal-dependent tasks. We found that pharmacological disruption of GIRK channel activity by i.c.v. injections, causing either function gain or function loss, induced learning and memory deficits by a mechanism involving neural excitability impairments and alterations in the induction and maintenance of longterm synaptic plasticity processes. These results support the contention that an accurate control of GIRK activity must take place in the hippocampus to sustain cognitive functions.
